此时已经对他的盟友们失去了所有的信心，并且赞吉王朝的军队就要驰援这座城市，因此皇帝只好不情愿地接受了这个条件。
最后的出征
1142年初，约翰为确保在奇里乞亚的远征军与帝国首都通过安塔利亚的联系线而对科尼亚的塞尔柱人发动了战役。就在这场战役期间，他的长子共治皇帝阿莱克修斯因热病而去世。在确保了他的路线之后，约翰为了收复安条克着手对叙利亚发动了新的远征。这次远征约翰还计划带着他的军队一起去耶路撒冷朝圣。耶路撒冷国王福尔克，因惧怕皇帝的军事优势将会迫使他的王国向拜占庭称臣并承认其宗主权，乞求皇帝只带适量的护卫前来。福尔克称他贫瘠的王国无法支持如此一支庞大的军队通过。这一温和的请求致使约翰二世决定推迟他的远征。约翰迅速来到北叙利亚，强迫乔斯林交出人质作为臣服的保证，其中包括乔斯林的女儿，他之后提出安条克的城市及卫城都将交给皇帝。普瓦捷的雷蒙德为拖延时间提议由安条克全体大会公投决定。季节的变化也促使约翰决定将他的军队率领至奇里乞亚过冬，随后在来年重新进攻安条克。
去世与继任者
在为他的军队重新做好进攻安条克的准备之后，约翰开始在奇里乞亚陶鲁斯山区猎野猪取乐，1143年4月8日他意外地被一支毒箭伤到了他的手。起初约翰忽视了他的伤，这使得之后他的伤势愈发严重，他在事故的几天后便可能因败血症去世了。还有一种说法是约翰被其军中因不满于其进攻安条克同宗的拉丁裔士兵密谋刺杀，并且他们希望他亲西方的儿子曼努埃尔继承皇位。这一猜想在第一手史料里没有明显的证据。
约翰生前最后一件大事便是指定他的小儿子曼努埃尔为自己的继承人。约翰选择曼努埃尔而非其兄长伊萨克有两条有记载的证据:伊萨克的脾气易怒，并且曼努埃尔的胆识已经在neocaesareia战役中显现了出来。另一个证据据称是源自aia预言的选择，它预言约翰的继承人名字的首字母应该是““。约翰二世的挚友约翰阿克苏赫，尽管有记载他苦劝垂死的皇帝，伊萨克才是更合适的继承人，但还是在确保曼努艾尔获得皇权不受任何公开挑战上做出了贡献。
约翰二世的遗产
历史学家约翰伯肯梅尔最近认为约翰的统治是科穆宁王朝中最成功的一部分。在10811180年科穆宁王朝军队的发展一书中，他强调正是由于约翰的战争注重于围城战而不是有风险的对战。伯肯梅尔认为约翰每年发动有节制的战役，实际目标比他儿子曼努埃尔一世明智得多。从这一观点来看，约翰的战争对拜占庭更为有益，因为他们保护了缺乏可靠边境的帝国核心区域，并最终扩展了帝国在小亚细亚的领土。突厥人被迫转向防御，同时约翰通过与神圣罗马帝国皇帝结盟来对抗西西里的诺曼人来保持帝国的外交优势地位。
大致上，约翰毫无疑问留下了一个比他刚继位时好得多的帝国。当他去世时已经有大量的领土被光复，并且他使收复安纳托利亚中部以及重建幼发拉底河防线的目标成为可能。然而，安娜托利亚内陆地区的希腊人却日益习惯于突厥人的统治并且发现其比拜占庭时期要更好。让安纳托利亚中部的突厥人、塞尔维亚人乃至黎凡特的十字军国家屈服并承认帝国宗主权相对容易，但如何将这附庸关系转化为对帝国安全的坚实保障却非常棘手。这些问题最终都遗留给了他聪慧机敏的儿子曼努埃尔去试图解决。
家庭
约翰二世科穆宁在1104年迎娶了匈牙利国王拉迪斯劳的女儿皮罗什卡公主后改名伊琳娜这次联姻的目的是为了弥补匈牙利国王科洛曼时所失去的领土。伊琳娜在政治上基本上没有影响，她非常虔诚并且养育了一大家的孩子。伊琳娜去世于1134年8月13日她在不久后便被
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