正德二十年春，得到几个月的休整后，西征军的士气渐渐提升。再加上补充和援军的及时抵达，更加鼓舞了士气。西征军参谋部经过研究后，决定先征讨斡罗斯公国（今俄罗斯欧洲北部的基洛夫州和鞑靼自治共和国以西地区和乌克兰、白俄罗斯）。
是年八月，戚景通率军大迂回渡过伏尔加河，攻克烈也赞（今莫斯科东南亚赞州里亚赞城）、科罗木纳（今莫斯科东南科洛姆纳城）大小诸城。次年二月，围攻斡罗斯弗拉基米尔大公国都城弗拉基米尔（今俄罗斯莫斯科东北）。斡罗斯弗拉基米尔大公阔儿吉见势不妙，便弃城逃跑，一直跑到昔迪河（今伏尔加河上游）畔等待来自基辅公国援军。西征军围城三日，劝降无果后，第三日发起总攻，在一百五十门火炮的猛烈打击下，守军瞬间崩溃，一个时辰后城破。
夺取斡罗斯弗拉基米尔大公国后，正德皇帝以此为前进基地，分军数路攻取弗拉基米尔城附近的罗斯托夫、莫斯科等十余城。十月，常宽派奴尔干所部乘夜突然袭击驻扎在昔迪河畔之莫斯科大公军营，全歼其兵，瓦西里三世大公战死，罗刹国顿时群龙无首。
大军压境之下，索菲亚皇后携子伊凡四世宣布罗刹国战败，出城投降，正德皇帝亲自主持受降仪式，并且率军进入莫斯科城内。刚刚成立二十三年的罗刹国宣告亡国，罗刹各公国重新宣布独立，罗刹国顿时分崩离析，恢复成了过去一盘散沙的状态。就这样，伊凡三世一辈子的心血付之东流。
戚景通部继续向基辅公国古都诺夫哥罗德（今俄罗斯诺夫哥德州诺夫哥罗德城）挺进，至古都诺夫哥罗德城二十里，忽闻高加索以北诸部重新反叛，便改道南下向北高加索进军，迅速平叛后，正德皇帝命令他经略伏尔加河以东诸地，并在钦察草原休养士马，同时保障大军后路。
正德二十年，得到补充的西征军江彬部终于恢复了元气。为了洗刷耻辱，江彬率部一鼓作气，连续作战，攻取铁门关（今乌兹别克斯坦南部杰尔宾特西），打通高加索南北交通线。是年秋，正德皇帝在莫斯科城分封原罗刹国各公国，接纳各公国称臣纳贡，并且与各国签订了贸易协议。翌年春，正德皇帝率部东归，西征完美收宫。
明军东返，并不意味着这里的战争就结束了，罗刹人突然发现自己陷入了更大的麻烦。在正德皇帝的唆使下，正德二十一年，本来就觊觎罗刹国财富的瓦剌和硕特汗组织联军，遣军渡过顿河，复入斡罗斯南部抄掠。原罗刹国的那些斡罗斯王公们忙于争权夺利，不能团结对敌，使瓦剌军攻取别列思老勒、契尔尼果夫二城。攻打契尔尼果夫城时，瓦剌军还用上了购自大明的猴版火炮攻城，效果杠杠滴！
正德二十一年秋，和硕特汗亲率瓦剌大军进抵乞瓦城（今乌克兰基辅城），瓦剌诸郭大军云集。和硕特汗下令四周架炮，昼夜不息，猛烈攻击。守军拼死反击，也算是打出了血性。十一月十九日，方才攻克乞瓦城。城破以后，损失惨重的瓦剌人为了泄愤，下令屠城。
攻取乞瓦城后，瓦剌军继续西进，攻取加里奇公国都城弗拉基米尔——沃伦（今乌克兰西北部沃伦州弗拉基米尔沃伦斯基）和境内其他城市。加里奇公丹尼勒逃往马札儿。斡罗斯被瓦剌军占领，成了和硕汗国新领地。
正德二十二年初，瓦剌军除留三万军镇守南斡罗斯外，其余十二万人分三路向马札儿（今匈牙利）进军。北路三万人摧毁马札儿外援波兰；南路三万装备最新式火枪的瓦剌骑兵绕过喀尔巴阡山脉，自南迂回前进；中路以和硕汗自命为统帅，率领六万大军，越过喀尔巴阡山直向京城丕思惕（今匈牙利布达佩斯市附近）进军。
南北二路军先发。南路军分数路渡维斯多拉河向波兰进军。是时波兰分为若干小封国，国王波列斯拉夫只管辖直属之地，基余诸封国各自为政。正
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